Studia artystyczne rozpoczął na Akademii Sztuk Pięknych w Grenadzie, a następnie kontynuował je w Madrycie, gdzie podczas długich pobytów w Museo del Prado kopiował dzieła Tycjana, El Greca i Zurbarána. Po zobaczeniu w 1917 roku wystawy francuskich impresjonistów odszedł od form klasycznych i akademickich i rozpoczął poszukiwanie swojego własnego, bardziej swobodnego, języka malarskiego. Rok później, po powrocie do Grenady, przygotował ilustracje do książki “Impresje i pejzaże”, autorstwa swojego bliskiego przyjaciela, sławnego hiszpańskiego poety Federico Garcíi Lorki. W 1921 wyjechał do Paryża, w którym pozostał aż do śmierci w 1968. Zawarł tam bliską znajomość z artystami takimi jako Juan Gris, Chaïm Soutine, czy Pablo Picasso, a jego pierwszą wystawę zorganizował sam Paul Guillaume. Twórczość de la Serny oscylowała początkowo na pograniczu form kubistycznych, odróżniając się jednak od nich niezwykłym umiłowaniem koloru samego w sobie, zaś z czasem zaczęła, w coraz bardziej eklektycznej manierze, łączyć również formy surrealistyczne i abstrakcyjne.