W 1898 (studiując jednocześnie inżynierię) rozpoczął edukację artystyczną w paryskiej Académie Carriere. Zapoznał się wówczas z Henri Matissem, a dwa lata później zawarł również bliską znajomość z Mauricem de Vlaminckiem. Po odbyciu służby wojskowej między 1901 a 1904 przerwał studia i w pełni poświęcił się malarstwu. Wraz z Matissem i Vlaminckiem zaczął eksplorować zupełnie nowatorskie formuły artystyczne. Głównym środkiem ich wyrazu stał się kolor – intensywny, ożywiony i w pełni wyzwolony. Ich prace, wystawione na Salonie Jesiennym 1905 roku, dały początek fowizmowi. Następny rok spędził Derain w Londynie. Namalowane tam pejzaże miejskie, stanowią jedne z najsłynniejszych prac w jego dorobku. W kolejnych latach zaczął coraz bardziej oddalać się od ekstatycznego języka fowizmu i zbliżać ku formułom bliższym Cézanne’owi i kubistom.
Lata 1914-1919 spędził na froncie I wojny światowej. Po powrocie do Paryża jego malarstwo zupełnie zatraciło swoje nowatorstwo i swój rewolucjonizm i powróciło do formuł neoklasycystycznych. W tym okresie Derain wykonał liczne scenografie (m.in. dla baletów Siergieja Diagilewa), a także ilustracje do książek (m.in. do Odysei Homera, czy do Gargantuana i Pantagruela Rabelais’go). Cień na jego życiorys rzucają jednak lata II wojny światowej, podczas której stał się jednym z najbardziej cenionych przez niemieckich okupantów artystów francuskich, a w 1941 odbył oficjalną podróż do Berlina, na wystawę, promowanego przez Hitlera, rzeźbiarza Arno Brekera. Po 1945, oskarżany o kolaborację, został poddany silnemu ostracyzmowi. Zmarł potrącony przez samochód w 1954.
Muzeum École de Paris