Młodość spędził we Włoszech, wiele podróżując między innymi do Florencji oraz Wenecji, gdzie uczył się rzeźby i malarstwa. W 1906 roku przeprowadził się do Paryża i zamieszkał w kamienicy Bateau-Lavoir na Montmartrze. Po przyjeździe do stolicy Francji pobierał nauki w Akademii Colarossiego. We wczesnej twórczości czerpał inspiracje z fowizmu, prac Henriego de Toulouse-Lautreka, Paula Cézanne’a i Pabla Picassa (z okresu błękitnego). Fascynował się modną na początku XX wieku rzeźbą afrykańską. W 1908 roku poznał Constantina Brâncușiego, pod którego wpływem zaczął tworzyć rzeźby. Po czterech latach skoncentrował się na twórczości malarskiej, prawdopodobnie ze względu na zły stan zdrowia. Modigliani zyskał popularność dzięki portretom i aktom. Na swych płótnach uwiecznił wielu przyjaciół i marszandów, między innymi Diega Riverę, Mojżesza Kislinga i Chaima Soutine’a. Wiosną 1914 roku poznał marszanda Paula Guillaume’a, który zdecydował się go reprezentować. Od 1916 roku wspierał go Leopold Zborowski. To właśnie polski marszand zorganizował słynną wystawę Modiglianiego w galerii Berthe Weill, którą zamknięto z powodu kontrowersji wokół prezentowanych tam aktów. Ostatnie lata życia Modigliani spędził z młodą malarką Jeanne Hébuterne. Wkrótce po jego przedwczesnej śmierci w 1920 roku ukochana popełniła samobójstwo.