Urodzona na Ukrainie, wraz z obawiającą się pogromów rodziną wyemigrowała w 1905 roku do pierwszej nowożytnej żydowskiej osady rolniczej w Palestynie – Petach Tikva. Mimo sprzeciwu najbliższych, w 1910 roku przybyła do Paryża i podjęła studia w École nationale des Beaux-Arts oraz w Académie Marie Vassilieff. Wkrótce po przyjeździe związała się ze środowiskiem twórców awangardowych takich jak Pablo Picasso, Fernand Léger czy Georges Braque. W 1912 roku przedstawiła Amedeo Modiglianiego swojej koleżance z pracowni – jego przyszłej wielkiej miłości i muzie – Jeanne Hebuterne. Modigliani jest również autorem szkicowego portretu Orloff – „córki Rafaela”. W 1916 roku poślubiła poetę i pisarza Ary’ego Justmana, który wkrótce zmarł w wyniku epidemii grypy, pozostawiając artystkę z rocznym synem. Orloff poświęciła się wówczas niemal całkowicie dziecku i twórczości, wypracowując repertuar tematów, w obrębie którego poruszała się na przestrzeni następnych lat – macierzyństwo, portrety, przedstawienia zwierząt. W latach dwudziestych odniosła sukces dzięki swym utrzymanym w stylu art déco rzeźbom portretowym. Uzyskane fundusze zainwestowała w willę projektu modernistycznego architekta Augusta Perreta. Budynek wraz z wyposażeniem znacząco ucierpiał podczas II wojny światowej. Od początku lat pięćdziesiątych artystka wiele podróżowała do Izraela.